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Lipofen Ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista Lipofen è indicato come terapia aggiuntiva alla dieta per ridurre le elevate lipoproteine a bassa densità (LDL-C), il colesterolo totale (C-totale), trigliceridi (TG) e apolopoprotein B (Apo B), e di aumentare il colesterolo lipoproteine ad alta densità (HDL-C) in pazienti adulti con ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista. ipertrigliceridemia grave Lipofen è anche indicato come terapia aggiuntiva alla dieta per il trattamento di pazienti adulti con grave ipertrigliceridemia. Migliorare il controllo glicemico nei pazienti diabetici che mostrano il digiuno chilomicronemia solito ovviare alla necessità di un intervento farmacologico. Marcatamente elevati livelli di trigliceridi nel siero (ad esempio & gt; 2.000 mg / dL) può aumentare il rischio di sviluppare pancreatite. L'effetto della terapia con fenofibrato sulla riduzione di questo rischio non è stato adeguatamente studiato. Importanti limitazioni di utilizzo Il fenofibrato a una dose equivalente a 150 mg di Lipofen non ha dimostrato di ridurre coronarica morbilità e la mortalità malattia cardiaca in 2 grandi, studi randomizzati e controllati di pazienti affetti da diabete di tipo 2 [vedi avvertenze e precauzioni (5.1)]. Lipofen Dosaggio e somministrazione considerazioni generali Lipofen capsule devono essere date ai pasti ottimizzando in tal modo l'assorbimento del farmaco. I pazienti devono essere avvisati di deglutire Lipofen capsule intere. Non aprire, schiacciare, sciogliere o masticare le capsule. I pazienti devono essere posti su un adeguato dieta ipolipemizzante prima di ricevere Lipofen, e dovrebbero continuare questa dieta durante il trattamento con Lipofen. Il trattamento iniziale per dislipidemia è specifico dietetico terapia per il tipo di lipoproteina anomalia. L'eccesso di peso corporeo e l'assunzione di alcolici in eccesso possono essere fattori importanti nella ipertrigliceridemia e devono essere affrontati prima di qualsiasi terapia farmacologica. L'esercizio fisico può essere un importante provvedimento accessorio. Malattie contributivo per iperlipidemia, come l'ipotiroidismo o diabete mellito dovrebbero essere guardati e trattati adeguatamente. terapia estrogenica, diuretici tiazidici e beta-bloccanti, sono a volte associati con massicci aumenti dei trigliceridi plasmatici, soprattutto nei soggetti con ipertrigliceridemia familiare. In tali casi, la sospensione dell'agente eziologico specifico può ovviare alla necessità di una terapia specifica farmaco di ipertrigliceridemia. determinazione periodica dei lipidi sierici deve essere ottenuto durante la terapia iniziale per stabilire la dose minima efficace di Lipofen. La terapia deve essere ritirato in pazienti che non hanno una risposta adeguata dopo due mesi di trattamento con la dose massima raccomandata di 150 mg al giorno. Occorre prendere in considerazione la riduzione del dosaggio di Lipofen se i livelli di lipidi scendono significativamente al di sotto del target range. Ipercolesterolemia primaria o dislipidemia mista: La dose di Lipofen è di 150 mg una volta al giorno. Ipertrigliceridemia grave: La dose iniziale è di 50 a 150 mg al giorno. Il dosaggio deve essere individualizzato in base alla risposta del paziente, e deve essere regolata se la determinazione dei lipidi seguente ripetere necessario in 4 a 8 settimane di intervallo. La dose massima di Lipofen è di 150 mg una volta al giorno. Funzionalità renale compromessa Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, il trattamento con Lipofen deve essere iniziato al dosaggio di 50 mg al giorno, e un aumento solo dopo una valutazione degli effetti sui livelli di funzionalità e di lipidi renale a questa dose. L'uso di Lipofen dovrebbe essere evitato nei pazienti con insufficienza renale grave [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.6) e Farmacologia Clinica (12.3)]. pazienti geriatrici scelta del dosaggio per gli anziani dovrebbe essere fatta sulla base della funzione renale [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.5) e Farmacologia Clinica (12.3)]. Forme di dosaggio e punti di forza 50 mg: Size 3 bianco capsule di gelatina opaca impressa & ldquo; G 246 & rdquo; e & ldquo; 50 & rdquo; in inchiostro nero. 150 mg: Taglia 1 bianco capsule di gelatina opaca impressa & ldquo; G 248 & rdquo; e & ldquo; 150 & rdquo; in inchiostro verde. Controindicazioni Lipofen è controindicato in: pazienti con grave insufficienza renale, compresi quelli in dialisi [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. pazienti con malattia epatica attiva, compresi quelli con cirrosi biliare primaria e alterazioni della funzionalità epatica persistenti inspiegabili [vedere avvertenze e precauzioni (5.3)]. i pazienti con malattia della colecisti preesistente [vedere avvertenze e precauzioni (5.5)]. i pazienti con nota ipersensibilità al fenofibrato o acido fenofibrico [vedere avvertenze e precauzioni (5.9)]. madri che allattano [vedere Uso in popolazioni specifiche (8.3)]. Avvertenze e precauzioni Malattia coronarica morbilità e mortalità Non è stata stabilita l'effetto di Lipofen sulla coronarica morbilità malattia cardiaca e la mortalità e la mortalità non-cardiovascolare. L'azione di controllo del rischio cardiovascolare nel diabete Lipid (ACCORD Lipid) di prova è stato uno studio controllato con placebo, randomizzato di 5518 pazienti affetti da diabete mellito tipo 2 in terapia con statine sfondo trattati con fenofibrato. La durata media del follow-up è stata di 4,7 anni. Il fenofibrato più combinazione statina terapia ha mostrato una non significativa riduzione del rischio relativo 8% nel risultato primario di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE), un composito di non fatale infarto del miocardio, ictus non fatale e morte per malattia cardiovascolare (hazard ratio [ HR] 0.92, 95% CI 0,79-1,08) (p = 0,32) rispetto al statine in monoterapia. In una analisi di genere sottogruppo, l'hazard ratio per MACE negli uomini che ricevono terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con statine era 0,82 (IC 95% ,69-,99), e il rapporto di rischio per MACE nelle donne che ricevono terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con statine era 1,38 (IC 95% 0,98-1,94) (interazione p = 0,01). Il significato clinico di questo sottogruppo risultato è chiaro. L'intervento Fenofibrato ed eventi abbassamento in Diabetes Study (CAMPO) è stato un 5-anni, randomizzato, controllato con placebo studio di 9795 pazienti con diabete mellito di tipo 2 trattati con fenofibrato. Il fenofibrato ha dimostrato una non significativa riduzione relativa dell'11% nel risultato primario di eventi coronarici malattie cardiache (hazard ratio [HR] 0.89, 95% CI 0,75-1,05, p = 0,16) e una significativa riduzione 11% nel risultato secondario del totale eventi cardiovascolari (HR 0,89 [0,80-0,99], p = 0,04). C'è stata una non significativa 11% (HR 1.11 [0.95, 1.29], p = 0,18) e il 19% (HR 1.19 [0.90, 1.57], p = 0,22) aumento della mortalità totale e malattia coronarica, rispettivamente, con fenofibrato rispetto al placebo. 1 A causa delle chimiche, farmacologiche e cliniche somiglianze tra fenofibrato, clofibrato, e gemfibrozil, i risultati negativi in 4 ampi studi clinici controllati con placebo randomizzati con questi altri farmaci fibrati possono inoltre chiedere di Lipofen. Nel Coronary Drug Project, un ampio studio di pazienti con infarto miocardico post-trattati per 5 anni con clofibrato, non vi era alcuna differenza nella mortalità visto tra il gruppo clofibrato e il gruppo placebo. C'era però una differenza nel tasso di colelitiasi e colecistite richiedono un intervento chirurgico tra i due gruppi (3,0% vs. 1,8%). In uno studio condotto dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), 5000 soggetti senza malattia coronarica sono stati trattati con placebo o clofibrato per 5 anni e seguiti per un ulteriore anno. C'è stato un aumento statisticamente significativo, superiore aggiustata per età per tutte le cause di mortalità nel gruppo clofibrato rispetto al gruppo placebo (5,70% vs 3,96%, p = & lt; 0,01). eccesso di mortalità era dovuta ad un aumento del 33% a cause non-cardiovascolari, tra cui tumori maligni, complicazioni post-colecistectomia, e pancreatite. Questo è apparso per confermare il più alto rischio di malattie della colecisti osservato nei pazienti trattati con clofibrate studiate nel Coronary Drug Project. La Helsinki Heart Study è stato un ampio studio (n = 4081) di uomini di mezza età senza una storia di malattia coronarica. I soggetti hanno ricevuto placebo o gemfibrozil per 5 anni, con una estensione in aperto 3,5 anni dopo. La mortalità totale è stata numericamente più alta nel gruppo gemfibrozil randomizzazione, ma non ha raggiunto la significatività statistica (p = 0,19, 95% intervallo di confidenza per il parente G rischio: P = 0,91-1,64). Anche se i decessi per cancro i trend più alta nel gruppo gemfibrozil (p = 0,11), tumori (esclusi carcinoma basocellulare) sono stati diagnosticati con uguale frequenza in entrambi i gruppi di studio. A causa delle dimensioni limitate dello studio, il rischio relativo di morte per qualsiasi causa, non ha dimostrato di essere diverso da quello visto nei dati di follow-up di 9 anni dello studio dell'OMS (RR = 1.29). Un componente prevenzione secondaria di Heart Study Helsinki arruolati uomini di mezza età esclusi dallo studio di prevenzione primaria a causa della malattia nota o sospetta coronarica. I soggetti hanno ricevuto gemfibrozil o placebo per 5 anni. Anche se morti cardiache i trend più alta nel gruppo gemfibrozil, questo non era statisticamente significativa (hazard ratio 2.2, 95% intervallo di confidenza: 0,94-5,05). Muscolo scheletrico I fibrati aumentano il rischio di miopatia e sono stati associati a rabdomiolisi. Il rischio di grave tossicità muscolare sembra essere aumentato nei pazienti anziani e nei pazienti con diabete, insufficienza renale, o ipotiroidismo. I dati provenienti da studi osservazionali indicano che il rischio di rabdomiolisi è aumentato quando i fibrati, in particolare gemfibrozil, sono co-somministrato con un inibitore della HMG-CoA reduttasi (statine). L'associazione deve essere evitato a meno che il beneficio di ulteriori modifiche dei livelli lipidici rischia di superare l'aumento del rischio di questa combinazione di farmaci [vedere Farmacologia Clinica (12.3)]. La miopatia dovrebbe essere considerata in tutti i pazienti con mialgie diffuse, dolorabilità o debolezza muscolare, e / o marcati aumenti di creatinfosfochinasi livelli (CPK). I pazienti devono essere avvisati di riferire prontamente dolore muscolare inspiegabile, dolorabilità o debolezza, soprattutto se accompagnata da malessere o febbre. Creatina (CPK) i livelli dovrebbero essere valutate in pazienti che hanno riportato questi sintomi e la terapia Lipofen deve essere interrotta se si verificano i livelli di CPK marcatamente elevati o viene diagnosticata una miopatia. Casi di miopatia inclusa la rabdomiolisi, sono stati riportati con fenofibrates co-somministrato con colchicina, e devono essere prese precauzioni nel prescrivere il fenofibrato con colchicina [vedere Interazioni con altri farmaci (7.4)]. funzionalità epatica Il fenofibrato a dosi equivalenti a 100 mg a 150 mg al giorno Lipofen è stata associata a un aumento delle transaminasi sieriche [AST (SGOT) o ALT (SGPT)]. In un'analisi aggregata di 10 studi controllati con placebo di fenofibrato, aumenta a & gt; 3 volte il limite superiore del valore normale di ALT si è verificato nel 5,3% dei pazienti trattati con fenofibrato rispetto al 1,1% dei pazienti trattati con placebo. L'incidenza degli aumenti delle transaminasi osservati con la terapia con fenofibrato può essere correlato dose. Quando le determinazioni delle transaminasi sono stati seguiti sia dopo l'interruzione del trattamento o durante il trattamento continuato, un ritorno a valori normali di solito era osservata. Cronica epatocellulare attiva ed epatite colestatica associate alla terapia con fenofibrato sono stati riportati dopo l'esposizione di settimane per diversi anni. In casi estremamente rari, la cirrosi è stata riportata in associazione con epatite cronica attiva. Baseline e il monitoraggio periodico dei test epatici, tra cui ALT devono essere eseguite per tutta la durata della terapia con Lipofen, e ha interrotto la terapia se i livelli degli enzimi persistono più di tre volte il limite normale. Siero di creatinina Aumenti della creatinina sierica sono stati riportati nei pazienti trattati con fenofibrato. Questi aumenti tendono a tornare alla base dopo l'interruzione della fenofibrato. Il significato clinico di queste osservazioni è sconosciuta. Monitorare la funzione renale nei pazienti con insufficienza renale prendendo Lipofen. monitoraggio renale deve anche essere presa in considerazione per i pazienti che assumono Lipofen e sono a rischio di insufficienza renale, come gli anziani e pazienti con diabete. colelitiasi Fenofibrato, come clofibrato e gemfibrozil, può aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. Se si sospetta colelitiasi, studi colecisti sono indicati. La terapia Lipofen deve essere interrotto se si trovano i calcoli biliari. cumarina anticoagulanti Si deve usare cautela quando Lipofen è dato in combinazione con anticoagulanti cumarinici. Lipofen può potenziare gli effetti anticoagulanti di questi agenti con conseguente prolungamento del rapporto tempo di protrombina / Internazionale Normalizzato (PT / INR). Per prevenire le complicanze emorragiche, frequente monitoraggio di PT / INR e aggiustamento della dose di anticoagulante sono raccomandati fino PT / INR si è stabilizzata [vedere Interazioni con altri farmaci (7.1)]. Pancreatite La pancreatite è stata riportata nei pazienti che assumono fenofibrato, gemfibrozil e clofibrato. Questo evento può rappresentare un fallimento di efficacia nei pazienti con grave ipertrigliceridemia, un effetto diretto di droga, o un fenomeno secondario mediato attraverso biliare pietra del tratto o fanghi formazione con ostruzione del dotto biliare comune. ematologica modifiche Da lieve a moderata diminuzione dell'emoglobina, dell'ematocrito, in bianco e diminuisce globuli sono stati osservati in pazienti dopo l'inizio della terapia con fenofibrato. Tuttavia, questi livelli stabilizzare durante la somministrazione a lungo termine. Trombocitopenia e agranulocitosi sono stati riportati in soggetti trattati con fenofibrato. il monitoraggio periodico della conta dei globuli rossi e bianchi è raccomandato durante i primi 12 mesi di amministrazione Lipofen. Reazioni di ipersensibilità reazioni di ipersensibilità acute, tra cui gravi eruzioni cutanee come la sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica che richiedono l'ospedalizzazione del paziente e il trattamento con steroidi sono stati riportati in soggetti trattati con fenofibrato. Orticaria è stato visto in 1,1 vs 0% e rash in 1,4 vs. 0,8% del fenofibrato e placebo, rispettivamente pazienti in studi clinici controllati. Malattia Venothromboembolic Nella prova sul campo, embolia polmonare (EP) e trombosi venosa profonda (TVP) sono stati osservati a tassi più elevati nel fenofibrato rispetto al gruppo trattato con placebo. Dei 9.795 pazienti arruolati in CAMPO, 4.900 nel gruppo placebo e 4.895 nel gruppo fenofibrato. Per TVP, ci sono stati 48 eventi (1%) nel gruppo placebo e 67 (1%) nel gruppo Fenofibrato (p = 0,074); e per PE, ci sono stati 32 (0,7%) di eventi nel gruppo placebo e 53 (1%) nel gruppo Fenofibrato (p = 0,022). Nel Coronary Drug Project, una percentuale più alta del gruppo clofibrato sperimentato embolia certa o sospetta fatale o non fatale polmonare o tromboflebite rispetto al gruppo placebo (5,2% vs 3,3% a 5 anni; p & lt; 0,01). Decrementi paradossale livelli di colesterolo HDL Ci sono stati post-marketing e le relazioni degli studi clinici di diminuzione gravi a livelli di colesterolo HDL (a partire da 2 mg / dL) che si verificano in pazienti diabetici e non diabetici che iniziano una terapia con fibrati. La diminuzione dei livelli di HDL-C è rispecchiata da una diminuzione della apolipoproteina A1. Tale decremento è stato riscontrato entro 2 settimane o anni dopo l'inizio della terapia con fibrati. I livelli di HDL-C rimangono depresse fino a quando la terapia con fibrati è stata ritirata; la risposta alla sospensione della terapia con fibrati è rapida e sostenuta. La rilevanza clinica di questa diminuzione di HDL-C è sconosciuto. Si raccomanda che i livelli di HDL-C essere verificata entro i primi mesi dopo l'inizio della terapia con fibrati. Se viene rilevato un livello di HDL-C gravemente depresso la terapia con fibrati dovrebbe essere ritirata, e il livello di HDL-C monitorato fino a quando non è tornato ai valori basali, e la terapia con fibrati non deve essere ripreso. Reazioni avverse Clinical Trials Experience Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, velocità di reazione avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontati con i tassi negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere il tasso osservato nella pratica clinica. Le reazioni avverse segnalate dal 2% o più dei pazienti trattati con fenofibrato (e superiore rispetto al placebo) durante gli studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo, a prescindere dalla causalità, sono elencati nella tabella 1 qui di seguito. Gli eventi avversi hanno portato alla sospensione del trattamento nel 5,0% dei pazienti trattati con fenofibrato e nel 3,0% trattati con placebo. Incrementi di test di funzionalità epatica sono stati gli eventi più frequenti, causando l'interruzione del trattamento fenofibrato nel 1,6% dei pazienti in studi in doppio cieco. Tabella 1. Reazioni avverse riportate dal 2% o più dei pazienti trattati con fenofibrato e superiore rispetto al placebo Durante gli studi clinici in doppio cieco, placebo-controllati * Il dosaggio equivalente a 150 mg Lipofen ** significativamente diversi da placebo L'esperienza post-marketing Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di fenofibrato: mialgia, rabdomiolisi, pancreatite, insufficienza renale acuta, spasmi muscolari, epatite, cirrosi, l'anemia, artralgia, diminuzione dell'emoglobina, diminuzione dell'ematocrito, dei globuli bianchi diminuisce, astenia, e gravemente i livelli di colesterolo HDL depresso. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è sempre possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. Interazioni farmacologiche cumarina anticoagulanti Potenziamento della cumarina-tipo di effetto anticoagulante è stato osservato con il prolungamento del PT / INR. Si deve usare cautela quando Lipofen è dato in combinazione con anticoagulanti cumarinici. Lipofen può potenziare l'effetto anticoagulante di questi agenti con conseguente prolungamento del PT / INR. Per prevenire le complicanze emorragiche, frequente monitoraggio di PT / INR e aggiustamento della dose di anticoagulante orale come raccomandato fino a quando il PT / INR si è stabilizzata [vedere avvertenze e precauzioni (5.6)]. immunosoppressori agenti immunosoppressori come la ciclosporina e tacrolimus possono compromettere la funzione renale e perché l'escrezione renale è la via di eliminazione primaria di farmaci fibrati tra cui Lipofen, vi è il rischio che una interazione porterà al deterioramento della funzione renale. Quando immunosoppressori e altri agenti potenzialmente nefrotossici vengono somministrati con Lipofen, la più bassa dose efficace di Lipofen dovrebbe essere impiegato e la funzionalità renale deve essere monitorata. Acidi biliari resine Binding Dal acidi biliari resine leganti possono legare altri farmaci somministrati in concomitanza, i pazienti devono assumere Lipofen almeno 1 ora prima o 4 a 6 ore dopo un acido biliare resina legante per evitare di ostacolare il suo assorbimento. Colchicina Casi di miopatia inclusa la rabdomiolisi, sono stati riportati con fenofibrates co-somministrato con colchicina, e devono essere prese precauzioni nel prescrivere il fenofibrato con colchicina. USO IN popolazioni specifiche Gravidanza Gravidanza categoria C Sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non ci sono studi adeguati e ben controllati di fenofibrato nelle donne in gravidanza. Fenofibrato deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto. In ratti femmina trattati con dosi orali alimentari di 15, 75 e 300 mg / kg / die di fenofibrato da 15 giorni prima dell'accoppiamento fino alla svezzamento, tossicità materna è stata osservata a 0,3 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD), sulla base di superficie corporea confronti zona; mg / m 2. In ratte gravide dato dosi dietetiche orali di 14, 127, e 361 mg / kg / die dal giorno di gestazione 6-15 durante il periodo dell'organogenesi, negativi i risultati di sviluppo non sono stati osservati a 14 mg / kg / giorno (meno di 1 volta i MRHD, sulla base del corpo confronti superficie; mg / m 2). A più alti multipli di dosi umani è stata osservata evidenza di tossicità materna. In conigli in stato di gravidanza sono state somministrate dosi sonda gastrica di 15, 150, e 300 mg / kg / die dal giorno di gestazione 6-18 durante il periodo di organogenesi e ha permesso di fornire, cucciolate abortiti sono stati osservati a 150 mg / kg / die (10 volte la MRHD, sulla base del corpo confronti superficie: mg / m 2). Non risultanze sviluppo sono stati osservati a 15 mg / kg / giorno (a meno di 1 volte la MRHD, sulla base del corpo confronti Superficie; mg / m 2). In ratte gravide dato dosi dietetiche orali di 15, 75 e 300 mg / kg / die di gestazione giorno 15 attraverso giorno allattamento 21 (svezzamento), tossicità materna è stata osservata a meno di 1 volte la MRHD, basato sul confronto superficie corporea; mg / m 2. Le madri che allattano Il fenofibrato non deve essere usato nelle donne che allattano. Una decisione dovrebbe essere se interrompere l'allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell'importanza del farmaco per la madre. uso pediatrico La sicurezza e l'efficacia non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. Usa Geriatric Il fenofibrato è sostanzialmente escreta per via renale, e il rischio di reazioni avverse al farmaco può essere maggiore nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Dal momento che i pazienti anziani hanno una maggiore incidenza di insufficienza renale, la scelta del dosaggio per gli anziani deve essere fatta sulla base della funzione renale [vedere Dosaggio e somministrazione (2.5) e Farmacologia Clinica (12.3)]. l'esposizione fenofibrato non è influenzata dall'età. I pazienti anziani con funzione renale normale dovrebbero richiedere alcuna modifica della dose. Prendere in considerazione il monitoraggio della funzione renale nei pazienti anziani che assumono Lipofen. Insufficienza renale L'uso di Lipofen dovrebbe essere evitato nei pazienti affetti da insufficienza renale grave [vedi Controindicazioni (4)]. riduzione della dose è richiesto nei pazienti con lieve o moderata insufficienza renale [vedere Dosaggio e somministrazione (2.4) e Farmacologia Clinica (12.3)]. si raccomanda il monitoraggio della funzione renale nei pazienti con insufficienza renale. Insufficienza epatica L'uso di Lipofen non è stato valutato nei pazienti con insufficienza epatica [vedi Controindicazioni (4) e Farmacologia Clinica (12.3)]. sovradosaggio Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio con Lipofen. Generale terapia di supporto del paziente è indicato, compreso il monitoraggio dei segni vitali e l'osservazione dello stato clinico, dovrebbe verificarsi un sovradosaggio. Se indicato, l'eliminazione del farmaco non assorbito deve essere effettuata attraverso l'emesi o la lavanda gastrica. Si devono osservare le normali precauzioni per mantenere le vie respiratorie. Perché fenofibrato è fortemente legato alle proteine plasmatiche, l'emodialisi non deve essere considerato. Lipofen Descrizione Lipofen & reg; (Capsule fenofibrato, USP), è un agente regolatore di lipidi disponibile in capsule di gelatina dura per la somministrazione orale. Ogni capsula di gelatina rigida contiene 50 o 150 mg di fenofibrato, USP. Il nome chimico per fenofibrato è 2- [4- (4-clorobenzoil) fenossi] -2-metil-propanoico, estere 1-metiletil con la seguente formula di struttura: La formula empirica è C 20 H 21 O 4 C1 ed il peso molecolare è 360,83; fenofibrato è insolubile in acqua. Il punto di fusione è 79-82 ° C. Il fenofibrato è un solido bianco che è stabile in condizioni normali. Lipofen (capsule fenofibrato, USP) incontra USP dissoluzione Test 2. Ingredienti inattivi: Ogni capsula di gelatina rigida contiene Gelucire 44/14 (lauroil macrogol gliceride tipo 1500), polietilenglicole 20.000, polietilenglicole 8000, idrossipropilcellulosa, sodio amido glicolato, gelatina, diossido di titanio, gommalacca, glicole propilenico, può contenere ossido di ferro nero , FD & amp; C Blu # 1, FD & amp; C Blu # 2, FD & amp; C Red # 40, D & amp; C Yellow # 10. Lipofen - Farmacologia Clinica Meccanismo di azione La molecola attiva di Lipofen è l'acido fenofibrico. Gli effetti farmacologici di acido fenofibrico sia negli animali e gli esseri umani sono stati ampiamente studiati attraverso la somministrazione orale di fenofibrato. Gli effetti ipolipemizzanti di acido fenofibrico osservata nella pratica clinica sono stati spiegati in vivo in topi transgenici e in vitro nelle culture di epatociti umani mediante l'attivazione di proliferazione dei perossisomi attivato il recettore & alfa; (PPAR & alpha;). Attraverso questo meccanismo, fenofibrato aumenta la lipolisi e l'eliminazione delle particelle ricche di trigliceridi dal plasma attivando lipoproteina lipasi e riducendo la produzione di apoprotein C-III (un inibitore di lipasi lipoproteine). La conseguente diminuzione dei trigliceridi produce una alterazione della dimensione e della composizione del colesterolo LDL da piccole particelle dense (che si pensa siano aterogenica a causa della loro suscettibilità all'ossidazione), per le particelle più grandi galleggianti. Queste particelle più grandi hanno una maggiore affinità per i recettori del colesterolo e sono catabolizzati rapidamente. L'attivazione di PPAR alfa &; induce anche un aumento nella sintesi delle apolipoproteine AI, AII e colesterolo HDL. Il fenofibrato riduce anche i livelli sierici di acido urico in individui normali iperuricemici e aumentando l'escrezione urinaria di acido urico. farmacodinamica Elevati livelli di C-totale, LDL-C, e apo B e diminuzione dei livelli di HDL-C e il suo complesso di trasporto, Apo AI e Apo AII, sono fattori di rischio per l'aterosclerosi. indagini epidemiologici hanno stabilito che la morbilità e mortalità cardiovascolare variano direttamente con il livello di C-totale, LDL-C e trigliceridi, e inversamente con il livello di HDL-C. L'effetto indipendente di aumentare l'HDL-C o abbassare i trigliceridi (TG) sul rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare non è stata determinata. L'acido fenofibrico, il metabolita attivo del fenofibrato, produce riduzioni di colesterolo totale, colesterolo LDL, apolipoproteina B, trigliceridi totali e ricco lipoproteine trigliceridi (VLDL) nei pazienti trattati. Inoltre, il trattamento con risultati fenofibrato in aumenti di lipoproteine ad alta densità (HDL) e apolipoproteine AI e AII. farmacocinetica L'entità e la velocità di assorbimento di acido fenofibrico dopo la somministrazione di 150 mg capsule Lipofen sono equivalenti a stomaco alto contenuto di grassi e 160 mg TriCor & reg basso contenuto di grassi e; compresse. Il fenofibrato è un pro-farmaco dell'acido fenofibrico frazione chimica attiva. Fenofibrato è convertito da idrolisi dell'estere nel corpo per fenofibrico acido che è il componente attivo misurabile nella circolazione. In uno studio di biodisponibilità con Lipofen capsule da 200 mg, in seguito a somministrazione in dose singola, la concentrazione plasmatica (AUC) per il fenofibrato composto originario era di circa il 40 & mu; g / mL rispetto al 204 & mu; g / mL per il metabolita, l'acido fenofibrico. Nello stesso studio, il tempo di dimezzamento è stato osservato per essere 0,91 ore per il composto genitore contro 16,76 ore per il metabolita. Assorbimento: La biodisponibilità assoluta di fenofibrato non può essere determinata come il composto è praticamente insolubile in mezzo acquoso adatto per l'iniezione. Tuttavia, fenofibrato è ben assorbito dal tratto gastrointestinale. In seguito a somministrazione orale in volontari sani, circa il 60% di una singola dose di fenofibrato radioattivo è apparso nelle urine, soprattutto come l'acido fenofibrico e il suo coniugato glucuronato, e il 25% viene escreto con le feci. Il picco plasmatico di acido fenofibrico si verificano entro circa 5 ore dopo la somministrazione orale. L'assorbimento di fenofibrato è aumentata quando somministrato con il cibo. Con Lipofen, il grado di assorbimento è aumentato di circa il 58% e il 25% in alto contenuto di grassi nutriti e basso contenuto di grassi a stomaco rispetto alle condizioni di digiuno, rispettivamente. In una singola dose e studio di biodisponibilità dose multipla con Lipofen capsule da 200 mg, il grado di assorbimento (AUC) di acido fenofibrico, il metabolita principale del fenofibrato, era il 42% più grande allo stato stazionario rispetto alla somministrazione di una singola dose. Il tasso di assorbimento (Cmax) di acido fenofibrico è stata del 73% maggiore dopo dosi multiple che dopo somministrazione di una singola dose. Il grado di assorbimento di Lipofen in termini di valore AUC di acido fenofibrico è aumentata in modo meno che proporzionale, mentre il tasso di assorbimento in termini di C valore massimo di acido fenofibrico aumentato proporzionalmente correlata alla dose. Distribuzione: In seguito a dosaggio multiplo di fenofibrato, fenofibrico stato stazionario acido si ottiene dopo 5 giorni. Le concentrazioni plasmatiche di acido fenofibrico allo stato stazionario sono leggermente più del doppio di quelli a seguito di una singola dose. proteine sieriche di legame è stato di circa il 99% in soggetti normali e iperlipidemia. Metabolismo: Dopo la somministrazione orale, il fenofibrato viene rapidamente idrolizzato dalle esterasi al metabolita attivo, l'acido fenofibrico; fenofibrato immodificato viene rilevato a basse concentrazioni plasmatiche rispetto all'acido fenofibrico su gran parte della dose singola e multipla periodi di dosaggio. L'acido fenofibrico è principalmente coniugato con acido glucuronico e poi escreto nelle urine. Una piccola quantità di acido fenofibrico si riduce la frazione carbonilico ad un metabolita benzidrolo che è, a sua volta, coniugata con acido glucuronico ed escreta nelle urine. In vitro e in vivo dati relativi al metabolismo indicano che né il fenofibrato né acido fenofibrico subiscono metabolismo ossidativo (per esempio il citocromo P450) in misura significativa. Eliminazione: Dopo l'assorbimento, fenofibrato viene escreto principalmente nelle urine sotto forma di metaboliti, acido soprattutto fenofibrico e glucuronide dell'acido fenofibrico. Dopo la somministrazione di fenofibrato radiomarcato, circa il 60% della dose è apparso nelle urine e il 25% viene escreto nelle feci. L'acido fenofibrico è eliminato con un'emivita di circa 20 ore che consente un dosaggio una volta al giorno. Geriatria: In volontari anziani da 77 a 87 anni di età, la clearance orale apparente di acido fenofibrico a seguito di una singola dose orale di fenofibrato era 1,2 L / h, che confronta a 1,1 L / h in giovani adulti. Ciò indica che una dose equivalente di Lipofen può essere utilizzato in soggetti anziani con funzione renale normale, senza aumentare l'accumulo del farmaco o di metaboliti [vedere Dosaggio e somministrazione (2.5) e Uso in popolazioni specifiche (8.5)]. Pediatria: La farmacocinetica di Lipofen non è stato studiato nei pazienti pediatrici. Sesso: Nessuna differenza di farmacocinetica tra maschi e femmine è stata osservata per fenofibrato. Race: L'influenza della razza sulla farmacocinetica di fenofibrato non è stata studiata, ma fenofibrato non viene metabolizzato da enzimi noti per l'esposizione di variabilità inter-etnica. Insufficienza renale: La farmacocinetica di acido fenofibrico è stata esaminata in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave. I pazienti con lieve (velocità di filtrazione glomerulare stimata eGFR 60-89 ml / min / 1.73m 2) a moderata (eGFR 30-59 ml / min / 1.73m 2) insufficienza renale ha avuto un'esposizione simile, ma un aumento del tempo di dimezzamento per fenofibrico acido stata osservata rispetto a quella dei soggetti sani. Pazienti con insufficienza renale grave (eGFR & lt; 30 mL / min / 1.73m 2) hanno mostrato un aumento di 2,7 volte dell'esposizione per l'acido fenofibrico e una maggiore accumulo di acido fenofibrico durante somministrazione cronica rispetto a quella dei soggetti sani. Nei pazienti con lieve o moderata insufficienza renale, il trattamento con Lipofen deve essere iniziato al dosaggio di 50 mg al giorno, e un aumento solo dopo una valutazione degli effetti sui livelli di funzionalità e di lipidi renale a questa dose. Sulla base di questi risultati, l'uso di Lipofen dovrebbe essere evitato nei pazienti affetti da insufficienza renale grave. Insufficienza epatica: Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica. Interazioni farmaco-farmaco: Studi in vitro con microsomi epatici umani indicano che fenofibrato e acido fenofibrico non sono inibitori del citocromo P450 (CYP) isoforme CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1, o CYP1A2. Essi sono deboli inibitori del CYP2C8, CYP2C19 e CYP2A6, e da lieve a moderata inibitori di CYP2C9 a concentrazioni terapeutiche. Tabella 2 descrive gli effetti dei farmaci somministrati in fenofibrico esposizione sistemica di acido. Tabella 3 descrive gli effetti del fenofibrato sui farmaci co-somministrati. Tabella 2. Effetti di farmaci somministrati acido fenofibrico esposizione sistemica da Amministrazione Fenofibrato 1 TriCor (fenofibrato) compresse per via orale 2 TriCor (fenofibrato) per via orale capsula micronizzato Non clinici di tossicologia Cancerogenesi, mutagenesi, effetti sulla fertilità Carcinogenesi: sono stati condotti due studi di cancerogenesi alimentari nei ratti con fenofibrato. Nel primo studio di 24 mesi, i ratti Wistar sono stati trattati con fenofibrato a 10, 45 e 200 mg / kg / die, circa 0,3, 1 e 6 volte la dose massima raccomandata nell'uomo (MRHD), sulla base di superficie corporea sono paragoni ( mg / m 2). Alla dose di 200 mg / kg / giorno (6 volte MRHD), l'incidenza di carcinoma epatico era significativamente aumentata in entrambi i sessi. Un aumento statisticamente significativo nei carcinomi del pancreas è stato osservato nei maschi a 1 e 6 volte la MRHD; un aumento di adenomi pancreatici e tumori delle cellule interstiziali del testicolo benigni è stato osservato nei maschi a 6 volte la MRHD. Studi clinici Come Fornito / stoccaggio e manipolazione Lipofen & reg; Proteggere da umidità e luce. Informazioni per il paziente Counseling Principal Panel Display & ndash;
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